Lysosomale stapelingsziekten

Inleiding

Lysosomen zijn als het ware de ‘maag’ van iedere cel: het zijn door een membraan omgeven celorganellen die bij een lage pH zowel intra- als extracellulair materiaal afbreken en recyclen. Om deze functie te kunnen vervullen, bevatten lysosomen meer dan 40 verschillende enzymen die eiwitten, dna, rna, polysacchariden en lipiden kunnen hydrolyseren. Het af te breken materiaal bereikt de lysosomen via endocytose, fagocytose, autofagie of direct transport.

Lysosomale stapelingsziekten vormen een groep van erfelijke, door genmutaties veroorzaakte enzymdeficiënties die resulteren in defecten in het lysosomale metabolisme (er zijn ook een paar verworven varianten – deze kunnen ontstaan door intoxicatie met bepaalde plantensoorten of kationische amfofiele geneesmiddelen als amniodaron en chloroquine). Van de erfelijke varianten zijn de meeste autosomaal recessief erfelijk; alleen Fabry, Danon en Hunter zijn x-gebonden, en een adulte variant van neuronale ceroïd lipofuscinose (CLN4B) is autosomaal dominant erfelijk. Er kunnen meerdere mutaties in één gen aanwezig zijn.

Deficiënties van lysosomale hydrolasen resulteren in diverse morfologische en metabole afwijkingen, zoals progressieve intracellulaire stapeling van niet-afgebroken macromoleculen en het vrijkomen van metabolieten. Dit leidt tot een variëteit van pathogene cascades, waaronder afwijkingen in autofagie en calciumhomeostase, oxidatieve stress, ontstekingsreacties en auto-immuunresponsen en als gevolg daarvan progressieve schade aan weefsels en orgaansystemen, zoals de hersenen, viscera, bot- en kraakbeenweefsel. Lysosomale stapelingsziekten zijn dan ook aandoeningen met een breed spectrum van klinische symptomen, zoals organomegalie, bindweefselpathologie, cardiale en/of respiratoire symptomen en symptomen als gevolg van schade aan het centraal zenuwstelsel (bij twee derde van de lysosomale stapelingsziekten wordt het ziektebeeld gedomineerd door symptomen van neurologische aard). Het progressieve karakter van de ontwikkeling van symptomen is een van de hoofdkenmerken van lysosomale stapelingsziekten.

Incidentie en classificatie

Voor alle individuele lysosomale stapelingsziekten geldt dat zij zeldzaam zijn; de collectieve incidentie wordt echter geschat op 1:7.000 à 8.000 nieuwgeborenen. Aangezien steeds vaker mildere vormen van deze aandoeningen als zodanig worden herkend, valt niet uit te sluiten dat met deze cijfers de daadwerkelijke incidentie wordt onderschat.

Onder bepaalde etnische groepen is de incidentie van lysosomale stapelingsziekten relatief hoger: de ziekte van Gaucher komt bijvoorbeeld relatief vaker voor onder Asjkenazische joden, de incidentie van galactosialidose ligt hoger bij personen van Japanse origine. Ook consanguiniteit is een incidentieverhogende factor.

Over het algemeen worden lysosomale stapelingsziekten geclassificeerd op basis van het type substraat dat zich accumuleert, zoals sfingolipidosen, lipidosen, mucolipidosen, mucopolysaccharidosen, glycogeenstapelingsziekten, oligosaccharidosen en daarnaast lysosomale-transportziekten.

Leeftijd van ziekte-aanvang, ziekte-ernst en symptomen

De leeftijd waarop lysosomale stapelingsziekten klinisch manifest worden varieert meestal van de eerste weken na de geboorte tot in de kindertijd. Er is echter een aanzienlijk aantal varianten dat zich op adolescente of volwassen leeftijd presenteert, of in de perinatale periode (de laatste veelal met hydrops foetalis). De leeftijd van ziekte-aanvang en de snelheid van ziekteprogressie hangt samen met de mate van residuale enzymactiviteit: bij varianten met een vroege ziekte-aanvang is enzymactiviteit nagenoeg of geheel afwezig, wat resulteert in ernstige en snel progressieve symptomen en vroegtijdig overlijden. Bij varianten met een latere ziekte-aanvang is er nog enigerlei mate van resterende enzymactiviteit, wat resulteert in een milder ziektebeeld en een minder snelle ziekteprogressie. Dat neemt niet weg dat lysosomale stapelingsziekten ook bij deze groep patiënten in de loop van de tijd ernstige vormen aannemen en vaak leiden tot voortijdig overlijden.

Kenmerkende symptomen bij baby’s en kinderen zijn onder andere:
• hepato- en/of splenomegalie
• cardiologische symptomen (bijv. WPW-syndroom, cardiomyopathie, cardiomegalie)
• neurologische symptomen (bijv. hypotonie, spasticiteit, psychomotorische retardatie, epilepsie)
• skeletafwijkingen (bijv. botdeformaties, dysostosis multiplex, artropathieën)
• respiratoire symptomen (bijv. recidiverende luchtweginfecties, heesheid)
• oculaire afwijkingen (bijv. corneatroebeling, retinopathie, ‘cherry-red spots’)
• faciale dysmorfieën (bijv. grove gelaatstrekken, macroglossie, gingivahypertrofie)
• huidafwijkingen (bijv. angiokeratomen, ichtyose)

Het klinisch beeld bij een ziektepresentatie op latere leeftijd kan sterk afwijken van dat van de varianten met een vroege ziektepresentatie. De symptomen zijn vaak veel minder uitgesproken en specifiek, waardoor deze gemakkelijk kunnen worden aangezien voor andere, meer algemeen voorkomende aandoeningen.

Symptomen die bij (jong)volwassenen kunnen wijzen op de aanwezigheid van een lysosomale stapelingsziekte zijn onder andere:
• spierzwakte
• cardiomyopathie
• respiratoire symptomen (bijv. verminderd uithoudingsvermogen)
• leverziekte
• gedragsstoornissen
• psychiatrische stoornissen (bijv. psychoses)
• cognitief functieverlies
• motorische stoornissen
• cerebellaire verschijnselen (bijv. ataxie)
• neuropathie
• bot- en gewrichtsklachten
• oculaire afwijkingen (bijv. vertraagde saccadische oogbewegingen)

Behandeling

De behandeling van lysosomale stapelingsziekten is afhankelijk van de aandoening en het stadium van de ziekte. Afgezien van een palliatief beleid dat is gericht op het verlichten van bepaalde symptomen is er een toenemend aantal behandelmethoden voor lysosomale stapelingsziekten voorhanden. In alle gevallen geldt dat de beste resultaten worden behaald wanneer met de behandeling wordt begonnen voordat irreversibele schade is ontstaan. Vroege diagnose is daarom van groot belang.

Hematopoëtische stamceltransplantatie

Voor een aantal ziekten is hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) beschikbaar (α-mannosidose, de ziekte van Krabbe, metachromatische leukodystrofie (late vorm), MPS-I (Hurler), MPS-VI (Maroteaux-Lamy), MPS-VII (Sly), ASMD type B en de ziekte van Wolman). Voor een aantal andere ziekten bevindt deze behandeloptie zich in een experimentele fase (aspartylglucosaminurie, Farber, fucosidose, GM1-gangliosidose, Gaucher type III, metachromatische leukodystrofie (juveniele vorm), mucolipidose en Niemann-Pick type C).

Enzymvervangende therapie

De biotechnologische ontwikkelingen maken een andere behandelmethode in de vorm van enzymvervangende therapie mogelijk. Hierbij wordt een recombinante versie van het deficiënte enzym via de bloedbaan toegediend. Deze recombinante enzymen worden vervolgens door de deficiënte cellen opgenomen (endocytose) via mannose-6-fosfaat receptoren op het celoppervlak, waarna deze in het lysosoom terechtkomen. Deze vorm van enzymvervangende therapie is reeds beschikbaar voor de ziekte van Fabry, de ziekte van Pompe, de ziekte van Gaucher type I en III, MPS-I (Hurler-Scheie, Scheie), MPS II, en MPS-VI.

Naast de experimentele toediening van recombinante enzymen voor nieuwe, richten de ontwikkelingen op dit gebied zich met name op de verbetering van de opname van nieuwe of bestaande therapeutische eiwitten. Dit kan door gebruik te maken van aanpassing van het glycosyleringspatroon of parallelle orale toediening van chaperonnemoleculen. Aangezien intraveneus toegediende therapeutische enzymen nauwelijks in staat zijn de bloed-hersenbarrière te passeren, wordt in een aantal klinische studies het effect van intrathecale toediening onderzocht. Dit is het geval voor o.a. MPS-I (Hunter), MPS-III A (Sanfilippo Type A) en metachromatische leukodystrofie.

Overige behandelmethoden

Er zijn tevens stoffen bekend die op een directe manier de omzetting van stapelingsproducten in afvoerbare stoffen induceren. Een voorbeeld hiervan is de stof cysteamine voor de behandeling van cystinose. Deze stof zorgt voor de omzetting van het stapelingsproduct cystine in vrij cysteïne wat het lysosoom kan verlaten.

Een andere groep geneesmiddelen valt onder de noemer substraatreductietherapie (SRT). Hierbij worden enzymen die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van (de voorlopers van) stapelende macromoleculen competitief geremd. SRT is momenteel reeds beschikbaar voor Niemann-Pick type C en de ziekte van Gaucher. Daarnaast zijn klinische studies gaande met zogenaamde chaperonnetherapie in de vorm van monotherapie, hetgeen gericht is op het stabiliseren van mutante lysosomale enzymen (o.a. voor de ziekte van Pompe en de ziekte van Fabry).

n de toekomst zou gentherapie uitkomst kunnen bieden. Het doel hiervan is lichaamscellen in situ van een werkende kopie van een defect gen te voorzien. Daarnaast wordt momenteel preklinisch geëxperimenteerd met een combinatie van gentherapie en HSCT, waarbij autologe hematopoëtische stamcellen tijdens de transplantatieprocedure buiten het lichaam worden gemodificeerd.

Publicaties

1. Alroy J, Lyons JA. Lysosomal Storage Diseases. Journal of Inborn Errors of Metabolism & Screening January 2014 vol. 2. https://iem.sagepub.com/content/2/2326409813517663.full
2. Boustany RM. Lysosomal storage diseases--the horizon expands. Nat Rev Neurol. 2013 Oct;9(10):583-98. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23938739
3. Alroy J, Garganta C, Wiederschain G. Secondary biochemical and morphological consequences in lysosomal storage diseases. Biochemistry (Mosc). 2014 Jul;79(7):619-36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25108325
4. Lieberman AP, Puertollano R, Raben N, Slaugenhaupt S, Walkley SU, Ballabio A. Autophagy in lysosomal storage disorders. Autophagy. 2012 May 1;8(5):719-30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3378416/
5. Rama Rao KV, Kielian T. Astrocytes and lysosomal storage diseases. Neuroscience. 2016 May 26;323:195-206. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26037807
6. Schultz ML, Tecedor L, Chang M, Davidson BL. Clarifying lysosomal storage diseases. Trends Neurosci. 2011 Aug; 34(8): 401–410. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3153126/
7. Greiner-Tollersrud OK, Berg T. Lysosomal Storage Disorders. In: Madame Curie Bioscience Database [Internet]. Austin (TX): Landes Bioscience; 2000-2013. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6177/
8. Gray RGF, Preece MA, Green SH, Whitehouse W, Winer J, Green A. Inborn errors of metabolism as a cause of neurological disease in adults: an approach to investigation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:5-12. https://jnnp.bmj.com/content/69/1/5.full
9. Staretz-Chacham O, Lang TC, LaMarca ME, Krasnewich D, Sidransky E. Lysosomal Storage Disorders in the Newborn. Pediatrics. 2009 Apr; 123(4): 1191–1207. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2768319/