Fabry

Symptomen van de ziekte van Fabry ^{8, 17}

Klinische presentatie

Vroege symptomen van de ziekte van Fabry, die zich veelal in de kindertijd presenteren, zijn angiokeratomen, neuropathische pijn in de ledematen, inspanningsintolerantie, hypo- of anhidrose (soms hyperhidrose, vooral bij vrouwen) en gastro-intestinale verschijnselen zoals buikpijn, nausea, braken, diarree en constipatie. Overige vroege symptomen van de ziekte van Fabry zijn auditieve en vestibulaire afwijkingen die resulteren in symptomen als tinnitus, gehoorverlies en vertigo. Ook chronische vermoeidheid en moeite met het in gewicht aankomen treden veelvuldig op, met name gedurende de adolescentie. Bij jonge jongens met de ziekte van Fabry wordt in zeldzame gevallen priapisme gezien.

De op kinderleeftijd ontstane symptomen blijven in de meeste gevallen aanwezig op volwassen leeftijd (met uitzondering van de neuropathische pijn – deze kan afnemen met het stijgen van de leeftijd). De levensbedreigende symptomen, zoals chronische nierziekte en cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, ontwikkelen zich bij de meeste patiënten in een later stadium.

Symptomen per orgaansysteem

Naargelang het orgaansysteem dat het zwaarst is aangedaan, wordt ook wel gesproken van een ‘cardiale variant’ of een ‘renale variant’. Voortschrijdend inzicht in het natuurlijk beloop van de ziekte heeft inmiddels echter geleid tot de veronderstelling dat de ziekte van Fabry wellicht beter kan worden omschreven als een aandoening met een breed spectrum van heterogeen progressieve klinische fenotypen. Dit spectrum strekt zich uit van het ‘klassieke’ ernstige fenotype bij mannen tot een ogenschijnlijk asymptomatisch ziektebeloop bij vrouwen, met een variëteit aan presentaties daartussenin.

Angiokeratomen ⁴

Een veelvoorkomende vroege klinische manifestatie van de ziekte van Fabry zijn angiokeratomen: clusters van kleine paarsrode, verheven huidlaesies. Deze worden gewoonlijk gezien op de billen, de onderrug, in de liezen, rond de navel en op de bovenbenen, maar soms ook op de slijmvliezen, zoals het mondslijmvlies. De huidlaesies zijn kleine, oppervlakkige angiomen die ontstaan als gevolg van vaatverwijding door cumulatieve schade aan de endotheelcellen van de bloedvaten in de dermis; ze komen voor in clusters of geïsoleerd en nemen toe in aantal en omvang naarmate de leeftijd stijgt. Ook worden teleangieëctasieën en subcutaan oedeem gezien bij sommige patiënten.

Figure 1 Angiokeratomen. [Bron: Orphanet Journal of Rare Diseases (Springer Nature) https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-5-30#Abs1 ]

Neuropathische pijn ¹⁹

Vroege neurale schade ontstaat primair aan de dunne zenuwvezels van het perifere en het autonome zenuwstelsel. Een zeer kenmerkend symptoom van de ziekte van Fabry is met dunnevezelneuropathie geassocieerde neuropathische pijnen. De gemiddelde leeftijd waarop deze ontstaan is 9 jaar bij jongens en 16 jaar bij meisjes.

De neuropathische pijn manifesteert zich in twee vormen: aanvallen van pijn (‘Fabry-crises’), waarbij een ondraaglijke, branderige pijn optreedt die ontstaat in de distale extremiteiten en uitstraalt naar de proximale delen van de ledematen en naar andere delen van het lichaam, en chronische pijn die wordt gekenmerkt door branderige en tintelende paresthesieën. Fabry-crises kunnen worden getriggerd of verergerd door koorts, inspanning, moeheid, stress en abrupte temperatuurschommelingen.

Deze pijnen kunnen de kwaliteit van leven van fabrypatiënten in ernstige mate beperken.

Gastro-intestinale klachten ²

Gastro-intestinale verschijnselen zijn een veelvoorkomend, maar ten onrechte onderbelicht symptoom van de ziekte van Fabry. Frequent optredende klachten zijn buikpijn (vaak na het eten), diarree, misselijkheid en braken, wat significante oorzaken van anorexie zijn.

Oogafwijkingen ¹²

Karakteristiek voor de ziekte van Fabry is cornea verticillata (vortex keratopathie): een aanvankelijk diffuse troebeling die zich ontwikkelt tot een waaiervormige neerslag, met name in het onderste deel van de cornea. Deze neerslag heeft geen nadelige invloed op de visus. Daarnaast treedt bij veel fabrypatiënten kronkeling van de bloedvaten op in de bulbaire conjunctiva, de retina en op de buitenkant van het bovenste ooglid. Een derde oogafwijking die weliswaar niet vaak bij fabrypatiënten wordt gezien maar zó specifiek voor de ziekte is dat deze ook wel ‘fabry-cataract’ genoemd wordt, is posterieure subcapsulaire cataract met een spaakvormig patroon.

Figure 2 - Voor de ziekte van Fabry kenmerkende oogafwijkingen. A: tortueuze bloedvaten in de conjunctiva; B: tortueuze bloedvaten in de retina; C: cornea verticillata (troebelingen in een waaierpatroon in de oppervlakkige lagen van de cornea; D: Fabry-cataract (posterieure lenstroebelingen in een radiaal patroon). [Bron: Research gate, https://www.researchgate.net/figure/Eye-abnormalities-associated-with-Fabrys-disease-A-Conjunctival-vessel-tortuosity_fig2_6817043, Figure 2- uploaded by Atul Mehta, Royal Free London NHS Foundation Trust | Royal Free · Department of Haematology]

Nierfunctiestoornissen ²⁰

Renale problematiek ontstaat veelal tussen het 10e en 30e levensjaar. Vroege aanwijzingen voor zich sluipend ontwikkelende nierschade zijn microalbuminurie en proteïnurie. Vervolgens ontstaat isosthenurie in combinatie met veranderingen in tubulaire reabsorptie, secretie en excretie. Aanvankelijk kan de afname van de nierfunctie worden gemaskeerd door glomerulaire compensatie (hyperfiltratie), maar op het moment dat een kritisch aantal nefronen is beschadigd zal de nierfunctie progressief achteruitgaan. Geleidelijk nierfunctieverlies en azotemie treden doorgaans op tussen het 30e en 50e levensjaar. Fibrose, sclerose en tubulaire atrofie domineren in dit stadium het ziektebeeld. Ziekteprogressie tot eindstadium nierfalen is de meest voorkomende doodsoorzaak bij mannen met onbehandelde ziekte van Fabry.

Figure 3 - Met een elektronenmicroscoop gemaakte beelden tonen aanzienlijke stapeling van glycosfingolipiden in de lysosomen van podocyten. [Bron: Orphanet Journal of Rare Diseases (Springer Nature) https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-5-30#Abs1 ]

Cardiale symptomen ^{10, 13}

Cardiale symptomen treden op bij 40-60% van de Fabrypatiënten: linker- en vaak ook rechterventrikelhypertrofie, aritmieën, angina en dyspneu. Aritmieën en een verlaagde hartritmevariabiliteit ontstaan door betrokkenheid van de sinusknoop, het prikkelgeleidingssysteem en een onbalans tussen de sympathische en parasympathische tonus. Diastolische dysfunctie en concentrische linkerventrikelhypertrofie, die doorgaans niet obstructief is, zijn veelvoorkomende symptomen (bij mannen vaak ernstiger van aard dan bij vrouwen). Functiestoornissen van het coronaire vaatbed kunnen resulteren in myocardischemie en –infarct. Met het stijgen van de leeftijd kan zich progressieve fibrose (zowel interstitiële als vervangingsfibrose) van het myocard ontwikkelen. Bij eindstadium-patiënten neemt door transmurale vervangingsfibrose de hartfunctie geleidelijk af tot congestief hartfalen. Bij een aantal fabrypatiënten zijn maligne aritmieën oorzaak van overlijden. Hoewel veel publicaties een hoge incidentie van mitralisklepprolaps vermelden, is dit in recente studies niet bevestigd. Bij mannelijke fabrypatiënten bestaat een verhoogd risico op het ontwikkelen van een dilatatie van de aortawortel.

Cerebrovasculaire symptomen ^{3, 21}

Cerebrovasculaire laesies zijn de veroorzakers van een aantal van de ernstigste neurologische kenmerken van de ziekte van Fabry. De vroege perifere neuropathische kenmerken worden vaak gevolgd door cerebrovasculaire complicaties en dysfunctie van het autonome zenuwstelsel op volwassen leeftijd. De symptomen variëren van licht tot zeer ernstig en bestrijken een breed spectrum: van hoofdpijn en/of duizeligheid tot een tia en/of compleet cva en, minder vaak voorkomend, vasculaire dementie. Cva’s kunnen bij fabrypatiënten optreden zonder dat er sprake is van andere klinische symptomen, dus als eerste presentatie van de ziekte; in de meeste gevallen is de posterieure circulatie aangedaan.

Bij bijna de helft van de fabrypatiënten worden witte-stoflaesies gevonden, en die prevalentie stijgt naarmate patiënten ouder zijn. Bij mannen met de klassieke variant van de ziekte is de prevalentie van witte-stoflaesies het hoogst.

Respiratoire symptomen ¹⁴

Respiratoire symptomen in de vorm van dyspneu bij inspanning, chronische hoest en piepende ademhaling (‘wheezing’) komen frequent voor bij fabrypatiënten, zowel bij mannen als bij vrouwen. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat ook pulmonale pathologie onderdeel zou kunnen uitmaken van het ziektebeeld bij de ziekte van Fabry, vooral bij mannen met de klassieke variant van de ziekte. Het mechanisme hiervan is waarschijnlijk vernauwing van de luchtwegen als gevolg van lysosomale stapeling van glycosfingolipiden in de bronchiale mucosa en gladde spiercellen.

Skelet- en botafwijkingen ^{15, 16}

Uit recent onderzoek is gebleken dat in veel gevallen ook het skelet is aangedaan bij de ziekte van Fabry. Bij een meerderheid van de patiënten treedt osteopenie of osteoporose op; in sommige gevallen zelfs ernstige osteoporose met spontaan optredende lumbale fracturen. Een groot aantal fabrypatiënten heeft ook gewrichtsklachten (zwelling, pijn).

Daarnaast wordt bij fabrypatiënten lichte faciale dysmorfie gezien (vaker bij mannen dan bij vrouwen).

Lymfoedeem ⁴

Bij zowel mannelijke als vrouwelijke fabrypatiënten kan lymfoedeem optreden. Dit wordt vermoedelijk niet veroorzaakt door nier- of hartpathologie maar door stapeling van glycolipiden in de lymfvaten. Als lymfoedeem bij fabrypatiënten niet behandeld wordt, kan erysipelas ontstaan, met mogelijk systemische infectie tot gevolg.

Symptomen op een rij ^{1, 2, 3,}

Algemeen

• subcutaan oedeem

Dermaal

• angiokeratomen (angiokeratoma corporis diffusum)
• teleangiëctasieën
• hypohidrose
• anhydrose

Neurologisch

• neuropathie
• paresthesieën
• Fabry-crises
• dementie (vasculaire dementie, soms)
• leukoencefalopathie

Renaal

• nefropathie
• albuminurie
• proteïnurie
• isosthenurie
• azotemie
• nierfalen

Cardiovasculair

• ventriculaire hypertrofie
• aritmieën
• angina pectoris
• cardiomyopathie
• dilaterende cardiomyopathie
• valvulopathie

Cerebrovasculair

• vasculopathie
• cva (cerebrovasculair accident)
• tia (transcient ischemic attack)
• vasculaire dementie

Gastro-intestinaal

• postprandiale pijn
• nausea
• braken
• diarree

Respiratoir

• dyspneu

Musculoskeletaal

• groeiachterstand
• osteopenie
• osteoporose
• pathologische fracturen
• (lichte) faciale dysmorfie
• artropathie (zwelling, pijn)

Oculair

• cornea verticillata
• tortuositeit van o.a. de retinale bloedvaten
• cataract

KNO

• tinnitus
• gehoorverlies/doofheid