Mucopolysaccharidose type 2 (Hunter)

Wat is mucopolysaccharidose? ^{5, 8, 9}

Mucopolysaccharidose (MPS) is een verzamelnaam voor een specifieke subgroep van erfelijke multisysteemziekten binnen de groep lysosomale stapelingsziekten.

MPS is geclassificeerd in een aantal varianten. De klinische kenmerken van deze varianten komen deels met elkaar overeen. Wel zijn er grote verschillen in ernst en progressiviteit tussen de diverse vormen van MPS. De levensverwachting is in de meeste gevallen beperkt, hoewel de levensverwachting van patiënten met de meest milde varianten van MPS ouder dan 60 jaar kan zijn.

Kenmerkend voor mucopolysaccharidose zijn organomegalie, dysostosis multiplex en grove gelaatstrekken. Daarnaast kunnen centraal zenuwstelsel, cardiovasculair systeem, gehoor en visus aangedaan zijn.

Recent is er een nieuwe variant van MPS geïdentificeerd, waarbij naast de voor MPS typerende verschijnselen ook sprake is van renale en hematologische pathologie.

Classificatie van mucopolysaccharidose

Op basis van de specifiek betrokken substraten is de ziekte in 9 varianten geclassificeerd: MPS I t/m IX; de aanduidingen MPS V en VIII worden echter niet meer gebruikt. Van MPS type IX zijn sinds 1996 wereldwijd slechts vier gevallen gerapporteerd.

Met uitzondering van MPS II is de overerving van alle vormen van MPS autosomaal recessief (MPS II is x-gebonden recessief).

MPS-Plus syndroom

Recent (2017) is er een ziektebeeld geïdentificeerd dat de klinische presentatie van MPS heeft, maar daarnaast ook renale en hematologische pathologie. Deze uiterst zeldzame variant wordt vooralsnog aangeduid met ‘MPS-Plus syndroom’ en is aangetroffen bij een Siberisch volk, de Yakut, en twee kinderen van Turkse origine. In tegenstelling tot wat bij alle andere vormen van MPS het geval is, waren bij deze patiënten geen enzymdeficiënties aanwezig. Wel werd een mutatie gevonden in het VPS33A-gen, waarvan is vastgesteld dat het onder andere een rol speelt in het reguleren van het GAG-metabolisme en de zuurgraad in het lysosoom.

Mucopolysaccharidose type 2 (Hunter-syndroom)

MPS-2 is een aandoening die zich kan manifesteren in gradaties die variëren van zeer ernstig tot mild. De leeftijd waarop de eerste klinische symptomen zich presenteren is echter voor alle gradaties van ziekte-ernst veelal gelijk: tussen de 18 maanden en 4 jaar (hoewel dat voor de mildere varianten ook later kan zijn, zelfs laat in de kindertijd of vroege adolescentie).

De ernstige variant van MPS-2

Bij de ernstige vorm (60-80% van de gevallen) is er naast de voor MPS kenmerkende ernstige somatische verschijnselen ook sprake van zware cognitieve stoornissen en psychomotorische regressie. De prognose is slecht: de meeste patiënten overlijden voor hun 20e, meestal ten gevolge van cardiorespiratoire complicaties.

De milde variant van MPS-2

Het fenotype van de mildere vormen van de ziekte wordt gekenmerkt door de afwezigheid van cognitieve stoornissen. Dat neemt niet weg dat patiënten met mildere vormen van MPS-II eveneens ernstige symptomen kunnen ontwikkelen, waaronder ook neurologische verschijnselen als communicerende hydrocefalie, ruggenmergcompressie en gehoorverlies. De levensverwachting van patiënten met de mildere vormen is vaak langer, soms tot boven de 60 jaar; de individuele verschillen zijn echter groot, zowel qua ziektepresentatie als ziekteprogressie.

De oorzaak van mucopolysaccharidose ^{5, 8, 9}

De diverse varianten van mucopolysaccharidose worden veroorzaakt door verschillende genmutaties. Deze genmutaties hebben met elkaar gemeen dat ze leiden tot een deficiëntie van een of meer van de 11 enzymen die een rol spelen in de afbraak van glycosaminoglycanen (afgekort GAG’s; het synoniem mucopolysacchariden is obsoleet).

MPS-II ontstaat door mutaties in het IDS-gen, dat codeert voor het enzym iduronaat-2-sulfatase. In tegenstelling tot alle andere mucopolysaccharidosen is de overerving van MPS-II niet autosomaal maar x-gebonden recessief; toch treft de ziekte niet uitsluitend mannen, maar in zeldzame gevallen ook vrouwen.

Het mechanisme van mucopolysaccharidose ^{5, 9}

De enzymdeficiëntie die optreedt bij MPS leidt tot een verstoring in de hydrolyse van dermataansulfaat, heparaansulfaat, kerataansulfaat, chondroïtinesulfaat en/of hyaluronan (hyaluronzuur), geïsoleerd of in enigerlei combinatie. Hierdoor ontstaat stapeling van glycosaminoglycanen (GAG’s) in lysosomen (bij MPS-2 zijn dat dermataansulfaat en heparaansulfaat). Door de stapeling van deze substraten zwellen de lysosomen op en nemen steeds meer ruimte in het cytoplasma in beslag. Dit leidt tot verdrukking van andere celorganellen en misvorming van de celkern. In de loop van dit proces raken de cellen vergroot en ontstaat organomegalie en dysfunctie van cellen in diverse weefseltypen, zoals het hart, de milt en de lever, spier- en bindweefsel, gewrichten en het centraal zenuwstelsel.

Bij alle vormen van MPS is er een verhoogde excretie van GAG’s in de urine.

Genotype-fenotype correlatie

Op basis van observaties van het ziektebeeld bij patiënten is geconcludeerd dat er in grote lijnen sprake is van een genotype-fenotype correlatie. Dat neemt niet weg dat er zelfs bij patiënten met exact dezelfde genmutatie verschillen in klinische presentatie kunnen zijn. Dit leidt tot de veronderstelling dat ook veranderingen in andere loci en/of omgevingsfactoren mogelijk van invloed zijn op het fenotype.