Mucopolysaccharidose type 3 (Sanfilippo-syndroom)

Wat is mucopolysaccharidose? ^{1, 2, 11, 12}

Mucopolysaccharidose (MPS) is een verzamelnaam voor een specifieke subgroep van erfelijke multisysteemziekten binnen de groep lysosomale stapelingsziekten.

MPS is geclassificeerd in een aantal varianten. De klinische kenmerken van deze varianten komen deels met elkaar overeen. Wel zijn er grote verschillen in ernst en progressiviteit tussen de diverse vormen van MPS. De levensverwachting is in de meeste gevallen beperkt, hoewel de levensverwachting van patiënten met de meest milde varianten van MPS ouder dan 60 jaar kan zijn.

Kenmerkend voor mucopolysaccharidose zijn organomegalie, dysostosis multiplex en grove gelaatstrekken. Daarnaast kunnen centraal zenuwstelsel, cardiovasculair systeem, gehoor en visus aangedaan zijn.

Recent is er een nieuwe variant van MPS geïdentificeerd, waarbij naast de voor MPS typerende verschijnselen ook sprake is van renale en hematologische pathologie.

Classificatie van mucopolysaccharidose

Op basis van de specifiek betrokken substraten is de ziekte in 9 varianten geclassificeerd: MPS I t/m IX; de aanduidingen MPS V en VIII worden echter niet meer gebruikt. Van MPS type IX zijn sinds 1996 wereldwijd slechts vier gevallen gerapporteerd.

Met uitzondering van MPS II is de overerving van alle vormen van MPS autosomaal recessief (MPS II is x-gebonden recessief).

MPS-Plus syndroom

Recent (2017) is er een ziektebeeld geïdentificeerd dat de klinische presentatie van MPS heeft, maar daarnaast ook renale en hematologische pathologie. Deze uiterst zeldzame variant wordt vooralsnog aangeduid met ‘MPS-Plus syndroom’ en is aangetroffen bij een Siberisch volk, de Yakut, en twee kinderen van Turkse origine. In tegenstelling tot wat bij alle andere vormen van MPS het geval is, waren bij deze patiënten geen enzymdeficiënties aanwezig. Wel werd een mutatie gevonden in het VPS33A-gen, waarvan is vastgesteld dat het onder andere een rol speelt in het reguleren van het GAG-metabolisme en de zuurgraad in het lysosoom.

Mucopolysaccharidose type 3 (Sanfilippo-syndroom)

MPS-3 is primair een neurodegeneratieve aandoening. De voor MPS karakteristieke somatische verschijnselen als faciale dysmorfie, hepatosplenomegalie en musculoskeletale pathologie zijn aanwezig, maar over het algemeen milder van aard dan bij de overige mucopolysaccharidosen.

De eerste symptomen van MPS-3 presenteren zich op een leeftijd van 2-6 jaar. In de eerste levensjaren kenmerkt de ziekte zich door een vertraagde cognitieve en spraak-taalontwikkeling en/of gedragsproblemen. Na een stationaire periode van 5-10 jaar maken de gedragsstoornissen geleidelijk plaats voor een progressief verlies van intellectuele en motorische functies. Dit neurodegeneratieve proces leidt uiteindelijk tot vroegtijdig overlijden. Afhankelijk van de ernst en progressiviteit van de ziekte varieert de levensverwachting van MPS-3-patiënten van rond de 20 tot soms wel 50-60 jaar.

De oorzaak van mucopolysaccharidose ^{1, 2}

De diverse varianten van mucopolysaccharidose worden veroorzaakt door verschillende genmutaties. Deze genmutaties hebben met elkaar gemeen dat ze leiden tot een deficiëntie van een of meer van de 11 enzymen die een rol spelen in de afbraak van glycosaminoglycanen (afgekort GAG’s; het synoniem mucopolysacchariden is obsoleet).

Oorzaak en varianten van MPS-3 (Sanfilippo-syndroom)

Het Sanfilippo-syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor enzymen die betrokken zijn bij de afbraak van heparaansulfaat in lysosomen. De ziekte is onderverdeeld in vier subtypen (MPS-IIIA t/m D) op basis van de vier verschillende onderliggende genmutaties en daaruit voortvloeiende enzymdeficiënties:

MPS-IIIA
• gen: SGSH
• enzym: sulfamidase (heparaan-N-sulfatase)

MPS-IIIB
• gen: NAGLU
• enzym: α-N-acetyl-α-D-glucosaminidase

MPS-IIIC
• gen: HGSNAT
• enzym: acetyl-CoA-glucosamine acetyltransferase

MPS-IIID
• gen: GNS
• enzym: N-acetylglucosamine-6-sulfatase

In theorie is er nog een vijfde variant (MPS-IIIE), met een onderliggende deficiëntie van het enzym arylsulfatase G (N-glucosamine 3-O-sulfatase – ARSG); deze is echter tot nog toe alleen bij honden en muizen aangetroffen, niet bij de mens.

Het mechanisme van mucopolysaccharidose ^{2, 8, 15}

De enzymdeficiëntie die optreedt bij MPS leidt tot een verstoring in de hydrolyse van dermataansulfaat, heparaansulfaat, kerataansulfaat, chondroïtinesulfaat en/of hyaluronan (hyaluronzuur), geïsoleerd of in enigerlei combinatie. Hierdoor ontstaat stapeling van glycosaminoglycanen (GAG’s) in lysosomen (bij MPS-3 is dat heparaansulfaat). Door de stapeling van deze substraten zwellen de lysosomen op en nemen steeds meer ruimte in het cytoplasma in beslag. Dit leidt tot verdrukking van andere celorganellen en misvorming van de celkern. In de loop van dit proces raken de cellen vergroot en ontstaat organomegalie en dysfunctie van cellen in diverse weefseltypen, zoals het hart, de milt en de lever, spier- en bindweefsel, gewrichten en het centraal zenuwstelsel.

Bij MPS-3 is stapeling van heparaansulfaat echter niet het enige onderliggende mechanisme van het ziektebeeld. Een aantal symptomen wordt veroorzaakt door secundaire stapeling van onder andere glycosfingolipiden en processen als gevolg daarvan, zoals oxidatieve stress en neuro-inflammatie.

Genotype-fenotype correlatie

Op basis van observaties van het ziektebeeld bij patiënten is geconcludeerd dat er in grote lijnen sprake is van een genotype-fenotype correlatie. Dat neemt niet weg dat er zelfs bij patiënten met exact dezelfde genmutatie verschillen in klinische presentatie kunnen zijn. Dit leidt tot de veronderstelling dat ook veranderingen in andere loci en/of omgevingsfactoren mogelijk van invloed zijn op het fenotype.