Mucopolysaccharidose type 4 (Morquio-syndroom)

Wat is mucopolysaccharidose? ^{1, 2, 7}

Mucopolysaccharidose (MPS) is een verzamelnaam voor een specifieke subgroep van erfelijke multisysteemziekten binnen de groep lysosomale stapelingsziekten.

MPS is geclassificeerd in een aantal varianten. De klinische kenmerken van deze varianten komen deels met elkaar overeen. Wel zijn er grote verschillen in ernst en progressiviteit tussen de diverse vormen van MPS. De levensverwachting is in de meeste gevallen beperkt, hoewel de levensverwachting van patiënten met de meest milde varianten van MPS ouder dan 60 jaar kan zijn.

Kenmerkend voor mucopolysaccharidose zijn organomegalie, dysostosis multiplex en grove gelaatstrekken. Daarnaast kunnen centraal zenuwstelsel, cardiovasculair systeem, gehoor en visus aangedaan zijn.

Recent is er een nieuwe variant van MPS geïdentificeerd, waarbij naast de voor MPS typerende verschijnselen ook sprake is van renale en hematologische pathologie.

Classificatie van mucopolysaccharidose

Op basis van de specifiek betrokken substraten is de ziekte in 9 varianten geclassificeerd: MPS I t/m IX; de aanduidingen MPS V en VIII worden echter niet meer gebruikt. Van MPS type IX zijn sinds 1996 wereldwijd slechts vier gevallen gerapporteerd.

Met uitzondering van MPS II is de overerving van alle vormen van MPS autosomaal recessief (MPS II is x-gebonden recessief).

MPS-Plus syndroom

Recent (2017) is er een ziektebeeld geïdentificeerd dat de klinische presentatie van MPS heeft, maar daarnaast ook renale en hematologische pathologie. Deze uiterst zeldzame variant wordt vooralsnog aangeduid met ‘MPS-Plus syndroom’ en is aangetroffen bij een Siberisch volk, de Yakut, en twee kinderen van Turkse origine. In tegenstelling tot wat bij alle andere vormen van MPS het geval is, waren bij deze patiënten geen enzymdeficiënties aanwezig. Wel werd een mutatie gevonden in het VPS33A-gen, waarvan is vastgesteld dat het onder andere een rol speelt in het reguleren van het GAG-metabolisme en de zuurgraad in het lysosoom.

Mucopolysaccharidose type 4 (Morquio-syndroom)

MPS-4, ook wel Morquio- of Morquio-Brailsford genoemd (naar de ontdekkers) is geclassificeerd in twee subtypen (A en B). Bij 95% van de patiënten met MPS-4 is er sprake van de A-variant van de ziekte. Hoewel MPS-4B wel wordt omschreven als een mildere variant van de ziekte, zijn beide vormen niet van elkaar te onderscheiden op basis van klinische presentatie omdat ook MPS-4A zich in een mildere vorm kan presenteren.

Het klinisch beeld van MPS-4 wordt gekenmerkt door skelet- en gewrichtsafwijkingen in combinatie met verschijnselen als ruggenmergcompressie, respiratoire en cardiovasculaire symptomen, visusstoornissen, gemengd gehoorverlies en gebitsafwijkingen. Er is een grote variabiliteit in klinische presentatie, leeftijd van ziekte-aanvang, ernst van symptomen en snelheid van ziekteprogressie. Morquio-patiënten hebben een normale intelligentie.

Afhankelijk van de ziekte-ernst en –progressie varieert de levensverwachting van 10-20 jaar tot nagenoeg normaal in sommige gevallen. Veel MPS-4A-patiënten met de ernstige vorm van de ziekte overlijden aan de gevolgen van cervicale myelopathie en dysplasie of cardiorespiratoire complicaties.

Verschillen met andere vormen van MPS

De skeletafwijkingen zijn over het algemeen uitgebreider en ernstiger dan die bij de andere mucopolysaccharidosen; typerend is de dwerggroei met korte romp en nek. Andere kenmerken waarmee MPS-4 zich onderscheidt van de overige mucopolysaccharidosen zijn de additionele skeletafwijkingen als gevolg van epifysaire chondrodysplasie en hypermobiliteit van de gewrichten (dit verschijnsel wordt zelden bij andere stapelingsziekten aangetroffen).

De oorzaak van mucopolysaccharidose ^{1, 7}

De diverse varianten van mucopolysaccharidose worden veroorzaakt door verschillende genmutaties. Deze genmutaties hebben met elkaar gemeen dat ze leiden tot een deficiëntie van een of meer van de 11 enzymen die een rol spelen in de afbraak van glycosaminoglycanen (afgekort GAG’s; het synoniem mucopolysacchariden is obsoleet).

MPS-4 wordt veroorzaakt door een onvolledige afbraak van kerataansulfaat en chondroïtinesulfaat. De klinische presentatie van beide varianten is weliswaar vergelijkbaar, maar de onderliggende enzymdeficiëntie is verschillend. MPS-IVA wordt veroorzaakt door een deficiëntie van het enzym N-acetylgalactosamine-6-sulfatase (GALNS); MPS-IVB wordt veroorzaakt door een deficiëntie van β-galactosidase (GLB1).

Het mechanisme van mucopolysaccharidose ^{1, 3, 4}

De enzymdeficiëntie die optreedt bij MPS leidt tot een verstoring in de hydrolyse van dermataansulfaat, heparaansulfaat, kerataansulfaat, chondroïtinesulfaat en/of hyaluronan (hyaluronzuur), geïsoleerd of in enigerlei combinatie. Hierdoor ontstaat stapeling van glycosaminoglycanen (GAG’s) in lysosomen. Door de stapeling van deze substraten zwellen de lysosomen op en nemen steeds meer ruimte in het cytoplasma in beslag. Dit leidt tot verdrukking van andere celorganellen en misvorming van de celkern. In de loop van dit proces raken de cellen vergroot en ontstaat organomegalie en dysfunctie van cellen in diverse weefseltypen, zoals het hart, de milt en de lever, bot-, spier- en bindweefsel, gewrichten en het centraal zenuwstelsel.

Bij alle vormen van MPS is er een verhoogde excretie van GAG’s in de urine.

Bij MPS-4A leidt de deficiëntie van het enzym N-acetylgalactosamine-6-sulfatase (GALNS) tot lysosomale stapeling van zowel kerataansulfaat als chondroïtinesulfaat. Bij MPS-4B leidt de deficiëntie van β-galactosidase (GLB1) tot lysosomale stapeling van alleen kerataansulfaat.

Genotype-fenotype correlatie

Op basis van observaties van het ziektebeeld bij patiënten is geconcludeerd dat er in grote lijnen sprake is van een genotype-fenotype correlatie. Dat neemt niet weg dat er zelfs bij patiënten met exact dezelfde genmutatie verschillen in klinische presentatie kunnen zijn. Dit leidt tot de veronderstelling dat ook veranderingen in andere loci en/of omgevingsfactoren mogelijk van invloed zijn op het fenotype.