Mucopolysaccharidose type 7

Wat is mucopolysaccharidose? ^{1, 2, 3, 4, 11}

Mucopolysaccharidose (MPS) is een verzamelnaam voor een specifieke subgroep van erfelijke multisysteemziekten binnen de groep lysosomale stapelingsziekten.

MPS is geclassificeerd in een aantal varianten. De klinische kenmerken van deze varianten komen deels met elkaar overeen. Wel zijn er grote verschillen in ernst en progressiviteit tussen de diverse vormen van MPS. De levensverwachting is in de meeste gevallen beperkt, hoewel de levensverwachting van patiënten met de meest milde varianten van MPS ouder dan 60 jaar kan zijn.

Kenmerkend voor mucopolysaccharidose zijn organomegalie, dysostosis multiplex en grove gelaatstrekken. Daarnaast kunnen centraal zenuwstelsel, cardiovasculair systeem, gehoor en visus aangedaan zijn.

Recent is er een nieuwe variant van MPS geïdentificeerd, waarbij naast de voor MPS typerende verschijnselen ook sprake is van renale en hematologische pathologie.

Classificatie van mucopolysaccharidose

Op basis van de specifiek betrokken substraten is de ziekte in 9 varianten geclassificeerd: MPS I t/m IX; de aanduidingen MPS V en VIII worden echter niet meer gebruikt. Van MPS type IX zijn sinds 1996 wereldwijd slechts vier gevallen gerapporteerd.

Met uitzondering van MPS II is de overerving van alle vormen van MPS autosomaal recessief (MPS II is x-gebonden recessief).

MPS-Plus syndroom

Recent (2017) is er een ziektebeeld geïdentificeerd dat de klinische presentatie van MPS heeft, maar daarnaast ook renale en hematologische pathologie. Deze uiterst zeldzame variant wordt vooralsnog aangeduid met ‘MPS-Plus syndroom’ en is aangetroffen bij een Siberisch volk, de Yakut, en twee kinderen van Turkse origine. In tegenstelling tot wat bij alle andere vormen van MPS het geval is, waren bij deze patiënten geen enzymdeficiënties aanwezig. Wel werd een mutatie gevonden in het VPS33A-gen, waarvan is vastgesteld dat het onder andere een rol speelt in het reguleren van het GAG-metabolisme en de zuurgraad in het lysosoom.

Mucopolysaccharidose type 7: Sly-syndroom

MPS-7 is extreem zeldzaam. De ziekte komt pan-etnisch voor, met een ziektepresentatie die een spectrum bestrijkt van vroege, zeer ernstige symptomen als hydrops foetalis, skeletdysplasie en mentale retardatie tot mildere fenotypen met minder klinische verschijnselen, slechts lichte skeletafwijkingen en een bijna normale intelligentie.

Van de baby’s bij wie de ziekte zich presenteert met prenatale hydrops foetalis overlijdt een groot percentage in utero of kort na de geboorte. Aan de andere kant van het spectrum zijn er de (enkele) patiënten met een mildere vorm van de ziekte, met een overleving tussen de 40 en 50 jaar.

Uit recent onderzoek (Montaño et al.) komt naar voren dat het grootste percentage (34%) van de bekende gevallen van MPS-7 prenataal of in het eerste jaar na de geboorte werd gediagnosticeerd, 11% op 3-5-jarige leeftijd, 20% op 5-10-jarige leeftijd en 12% > 10 jaar. Patiënten met de infantiele vorm en hydrops foetalis in de anamnese die de kindertijd hadden overleefd, hadden een ziektepresentatie die varieerde van mild tot ernstig; dit roept de gedachte op dat de aanwezigheid van hydrops foetalis niet per se een voorspellende waarde heeft ten aanzien van de ziekte-ernst.

De oorzaak van mucopolysaccharidose ^{1, 2, 3}

De diverse varianten van mucopolysaccharidose worden veroorzaakt door verschillende genmutaties. Deze genmutaties hebben met elkaar gemeen dat ze leiden tot een deficiëntie van een of meer van de 11 enzymen die een rol spelen in de afbraak van glycosaminoglycanen (afgekort GAG’s; het synoniem mucopolysacchariden is obsoleet).

Bij MPS-7 is de onderliggende oorzaak van het ontstaan van de ziekte een mutatie in het GUSB-gen, dat codeert voor het enzym β-glucuronidase. Dit enzym is essentieel voor het metaboliseren van de GAG’s chondroïtinesulfaat, dermataansulfaat en heparaansulfaat.

Het mechanisme van mucopolysaccharidose ^{1, 10}

De enzymdeficiëntie die optreedt bij MPS leidt tot een verstoring in de hydrolyse van dermataansulfaat, heparaansulfaat, kerataansulfaat, chondroïtinesulfaat en/of hyaluronan (hyaluronzuur), geïsoleerd of in enigerlei combinatie. Hierdoor ontstaat stapeling van glycosaminoglycanen (GAG’s) in lysosomen (bij MPS-7 zijn dat chondroïtinesulfaat, dermataansulfaat en heparaansulfaat). Door de stapeling van deze substraten zwellen de lysosomen op en nemen steeds meer ruimte in het cytoplasma in beslag. Dit leidt tot verdrukking van andere celorganellen en misvorming van de celkern. In de loop van dit proces raken de cellen vergroot en ontstaat organomegalie en dysfunctie van cellen in diverse weefseltypen, zoals het hart, de milt en de lever, spier- en bindweefsel, gewrichten en het centraal zenuwstelsel. Bij alle vormen van MPS is er een verhoogde excretie van GAG’s in de urine.

Genotype-fenotype correlatie

Op basis van observaties van het ziektebeeld bij patiënten is geconcludeerd dat er in grote lijnen sprake is van een genotype-fenotype correlatie. Dat neemt niet weg dat er zelfs bij patiënten met exact dezelfde genmutatie verschillen in klinische presentatie kunnen zijn. Dit leidt tot de veronderstelling dat ook veranderingen in andere loci en/of omgevingsfactoren mogelijk van invloed zijn op het fenotype.