Neuronale ceroïd lipofuscinose (NCL)

Symptomen van NCL^{9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22}

Klinische presentatie

Alle fenotypen van NCL hebben een paar gemeenschappelijke hoofdkenmerken: progressieve neurodegeneratie die leidt tot dementie, motorische stoornissen, epilepsie en in nagenoeg alle gevallen een beperkte levensverwachting. Daarnaast is er bij de meeste vormen van de ziekte sprake van progressieve retinopathie met blindheid tot gevolg.

NCL is een van de meest voorkomende oorzaken van dementie bij kinderen en jongvolwassenen.

NCL – infantiele vorm (ziekte van Santavuori-Haltia) en congenitale vorm

CLN1

Na een aanvankelijk normale ontwikkeling presenteren de eerste symptomen zich rond de leeftijd van 6 maanden – 1 jaar met een ontwikkelingsachterstand, gevolgd door verlies van motorische functies respectievelijk hypotonie. Er treedt progressief visusverlies op, en ook de psychomotore regressie verloopt snel progressief, met ataxie, myoklonie en therapieresistente epileptische insulten. (Epileptische insulten bij infantiele NCL zijn niet in alle gevallen zo prominent als in de vormen met een latere ziekte-aanvang.) Tegen de leeftijd van 2 jaar is het kind blind als gevolg van opticusatrofie en retinopathie. Zich snel uitbreidende hersenatrofie resulteert in progressieve microcefalie; tegen het 3e levensjaar is het EEG vlak en verkeert het kind in vegetatieve toestand, met ernstige spasticiteit.

De levensverwachting van patiënten met de infantiele vorm van NCL is 8-14 jaar.

Bij alle vormen van NCL als gevolg van mutaties in CLN1 is er bij weefselonderzoek met een elektronenmicroscoop granulair osmiofiel materiaal waarneembaar dat wijst op een deficiëntie van palmitoyl-proteïne thioesterase-1.

CLN10

CLN10 is een congenitale variant van NCL. Deze presenteert zich bij de geboorte met microcefalie met hersenatrofie, ontbrekende neonatale reflexen en respiratoire insufficiëntie. Epileptische insulten kunnen nog intra-uterien of kort na de geboorte optreden. Deze variant is zeer snel progressief en leidt veelal tot de dood in de eerste dagen na de geboorte.

NCL – laat-infantiele vorm (ziekte van Jansky-Bielschowsky)

CLN2

De meeste gevallen van de laat-infantiele variant van NCL (ook wel ziekte van Jansky-Bielschowsky genoemd) worden veroorzaakt door mutaties in CLN2.

Na een aanvankelijk normale ontwikkeling presenteren de eerste symptomen zich in het 2e of 3e levensjaar met een vertraging in de spraak-taalontwikkeling, gevolgd door psychomotore regressie. Er ontwikkelt zich epilepsie, die vaak therapieresistent is en zich in vele vormen kan voordoen (tonisch, tonisch-klonisch, myoklonisch en atypische absence). Vervolgens treden ataxie en myoklonie op, en uiteindelijk spastische tetraplegie. Visusverlies (als gevolg van retinopathie) treedt in de regel pas later in het ziekteproces op; door de dan aanwezige overige symptomen wordt dit echter vaak niet herkend. De prognose is slecht – de meeste patiënten worden niet ouder dan 10-15 jaar.

CLN1

Een door CLN1 veroorzaakte laat-infantiele variant van NCL wordt gekenmerkt door een eerste ziektepresentatie op 2-4-jarige leeftijd, met visusverlies en cognitieve achteruitgang gevolgd door myoklonie en ataxie.

CLN5

Oorspronkelijk werd deze vorm van NCL de ‘Finse variant’ genoemd; omdat deze variant over de hele wereld voorkomt, wordt deze benaming niet meer gehanteerd. De gemiddelde leeftijd van eerste ziektepresentatie is ongeveer 5½ jaar; de leeftijd van ziekte-aanvang van deze vorm kan echter variëren van 4-17 jaar. Ook bij deze vorm kan visusverlies het eerst presenterende symptoom zijn.

CLN6

De leeftijd waarop de eerste symptomen zich presenteren varieert bij de CLN6-variant van NCL van 18 maanden tot 8 jaar. Bij de meeste patiënten wordt deze vorm manifest voor de leeftijd van 5 jaar, met epileptische insulten als een van de eerste symptomen.

Deze variant van de ziekte is snel progressief en resulteert veelal in overlijden op 5-12-jarige leeftijd.

CLN7

Deze variant van NCL werd oorspronkelijk ook wel de ‘Finse variant’ genoemd; omdat deze variant over de hele wereld voorkomt, wordt deze benaming niet meer gehanteerd. De leeftijd waarop deze vorm manifest wordt is 2-7 jaar, met als eerste ziektepresentatie epileptische insulten.

CLN8

Van CLN8 zijn twee varianten geïdentificeerd. De eerste, laat-infantiele variant presenteert zich veelal op een leeftijd van 5-10 jaar, met epileptische insulten als vroeg symptoom. Bij deze variant treedt, net als bij de meeste andere vormen van NCL, ook visusverlies op. De tweede variant van CLN8, ook wel ‘Northern epilepsy’ genoemd vanwege de aanwezigheid van progressieve myoklonische epilepsie, onderscheidt zich van de eerste door de afwezigheid van visusstoornissen.

NCL – juveniele vorm (ziekte van Batten/Spielmeyer-Vogt-Sjögren)

CLN3

De juveniele vorm van NLC (ook wel ziekte van Batten/Spielmeyer-Vogt-Sjögren genoemd) wordt voornamelijk veroorzaakt door mutaties in CLN3, een gen dat codeert voor een lysosomaal transmembraaneiwit waarvan de functie in relatie tot NLC nog niet geheel duidelijk is.

De gemiddelde leeftijd waarop de eerste symptomen van de juveniele variant van NCL zich presenteren is 5-6 jaar, veelal in de vorm van snel progressief visusverlies. Vanaf 7-10-jarige leeftijd (maar soms ook tegelijkertijd), beginnen cognitieve stoornissen zich af te tekenen. Intussen kunnen ook gedragsproblemen ontstaan, vooral bij jongens. In de tienerjaren is er sprake van ernstige dementie. Nagenoeg alle patiënten ontwikkelen vanaf ongeveer hun 10e jaar epileptische insulten, met grote individuele verschillen voor wat betreft de ernst daarvan, en dysartrie. Er ontstaan atactische symptomen, en tegen de adolescente leeftijd tevens extrapiramidale symptomen (o.a. rigiditeit, bradykinesie); de meeste patiënten ontwikkelen in dit stadium parkinsonisme. Tegen het eind van de tienertijd wordt de voedselinname belemmerd als gevolg van kauw- en slikstoornissen. Bij meer dan de helft van de patiënten treden slaapstoornissen op (o.a. ’s nachts vaak wakker worden, nachtmerries).

Halverwege de tienerjaren ontstaan ook cardiale symptomen: repolarisatiestoornissen, ventriculaire hypertrofie en functiestoornissen van de sinusknoop. Rond de leeftijd van 20 jaar zijn de meeste patiënten met deze vorm van NCL bedlegerig; zij overlijden veelal voor hun 30e levensjaar.

In tegenstelling tot andere neurodegeneratieve aandoeningen zoals bijvoorbeeld de ziekte van Parkinson, verloopt de ziekteprogressie van juveniele NCL bij vrouwelijke patiënten sneller dan bij mannelijke patiënten; hiervoor is tot nog toe geen verklaring gevonden.

CLN1

De door mutaties in CLN1 veroorzaakte juveniele variant van NCL wordt manifest op een leeftijd tussen de 5 en 10 jaar, met als eerste ziektepresentatie cognitieve regressie. Vervolgens ontstaan epileptische insulten in diverse vormen, en verlies van motorische functies (er is bij deze variant echter geen sprake van parkinsonisme of myoklonie). Patiënten kunnen ook spasticiteit en ataxie ontwikkelen.

Visusverlies treedt bij de CLN1-variant later op, veelal tussen het 10e en 14e levensjaar.

CLN2

Het klinisch beeld van door CLN2 veroorzaakte juveniele NLC is vergelijkbaar met dat van laat-infantiele NCL, met dien verstande dat bij een latere ziekte-aanvang van deze variant (>4 jaar) het beloop van de ziekte over het algemeen milder is, met meer nadruk op de atactische dan op de epileptische symptomen.

CLN5

Oorspronkelijk werd deze vorm van NCL de ‘Finse variant’ genoemd; omdat deze variant over de hele wereld voorkomt, wordt deze benaming niet meer gehanteerd. De gemiddelde leeftijd van eerste ziektepresentatie is ongeveer 5½ jaar; de ziekte-aanvang van deze vorm kan echter variëren van 4-17 jaar. Ook bij deze vorm kan visusverlies het eerst presenterende symptoom zijn.

CLN6

De leeftijd waarop de eerste symptomen zich presenteren varieert bij de CLN6-variant van NCL van 18 maanden tot 8 jaar. Bij de meeste patiënten wordt deze vorm manifest voor de leeftijd van 5 jaar, met epileptische insulten als een van de eerste symptomen.

Deze variant van de ziekte is snel progressief en resulteert veelal in overlijden op 5-12-jarige leeftijd.

CLN7

De CLN7-variant van NCL werd oorspronkelijk ook wel de ‘Finse variant’ genoemd; omdat deze variant over de hele wereld voorkomt, wordt deze benaming niet meer gehanteerd. De leeftijd waarop deze vorm manifest wordt is 2-7 jaar, met als eerste ziektepresentatie epileptische insulten.

CLN8

Van CLN8 zijn twee varianten geïdentificeerd. De eerste variant presenteert zich veelal op een leeftijd van 5-10 jaar, met epileptische insulten als vroeg symptoom. Bij deze variant treedt, net als bij de meeste andere vormen van NCL, ook visusverlies op. De tweede variant van CLN8, ook wel ‘Northern epilepsy’ genoemd vanwege de aanwezigheid van progressieve myoklonische epilepsie, onderscheidt zich van de eerste door de afwezigheid van visusstoornissen.

NCL – adulte vorm (ziekte van Kufs)

De leeftijd van ziekte-aanvang van de adulte vorm van NCL (ANCL) varieert van adolescentie tot laat in de volwassenheid, maar in de meeste gevallen is dat rond het 30e levensjaar. In tegenstelling tot de meeste pediatrische vormen van NCL is bij de adulte vormen de retina (meestal) niet aangedaan en is er geen visusverlies.

De levensverwachting van patiënten met ANCL is beperkt; veelal overlijden zij ongeveer 10 jaar na aanvang van de ziekte.

CLN4B

De autosomaal dominant erfelijke variant van ANCL type A wordt gekenmerkt door ataxie, progressieve dementie, epileptische insulten en myoklonie. Er is geen sprake van visusverlies.

(CLN4A is de door CLN6 veroorzaakte adulte vorm van NCL; ten tijde van het invoeren van de nieuwe nomenclatuur werden alle adulte vormen van NCL nog toegeschreven aan CLN4.).

CLN46

De autosomaal recessief erfelijke variant van ANCL type A presenteert zich met progressieve myoklonische epilepsie en fotofobie. Later in het ziekteproces ontwikkelt zich dementie, ataxie en dysartrie. Ook bij deze variant is er geen visusverlies.

CLN13

ANCL type B wordt gekenmerkt door progressieve mentale regressie die resulteert in dementie, psychiatrische stoornissen en motorische verschijnselen als cerebellaire ataxie, bewegingsstoornissen (in het bijzonder dyskinetische faciale tics) en bulbaire verschijnselen.

CLN1

De volwassen vorm van door mutaties in CLN1 veroorzaakte NCL wordt gekenmerkt door een ziekte-aanvang na het 18e levensjaar. De eerste symptomen die zich presenteren zijn cognitieve regressie en depressie. Daarna volgen ataxie, parkinsonisme en visusverlies.

CLN5

Oorspronkelijk werd deze vorm van NCL de ‘Finse variant’ genoemd; omdat deze variant over de hele wereld voorkomt, wordt deze benaming niet meer gehanteerd. De gemiddelde leeftijd van eerste ziektepresentatie is ongeveer 5½ jaar; de ziekte-aanvang van deze vorm kan echter variëren van 4-17 jaar. Bij deze vorm kan visusverlies het eerst presenterende symptoom zijn.

Symptomen op een rij

Neurologisch

• gedragsstoornissen
• ontwikkelingsachterstand
• vertraagde spraak-taalontwikkeling
• psychomotore retardatie/regressie
• mentale retardatie/regressie
• dementie
• motorische stoornissen
• extrapiramidale verschijnselen
• ataxie
• dysartrie
• parkinsonisme
• cerebrale atrofie
• myoclonus
• epileptische insulten
• hyporeflexie

Oculair

• fotofobie
• retinopathie
• opticusatrofie
• glaucoom
• cataract
• visusbeperking/blindheid

Musculoskeletaal

• hypotonie
• spasticiteit
• spastische tetraplegie
• microcefalie

Cardiovasculair

• ventriculaire hypertrofie
• aritmieën

Gastro-intestinaal

• dysfagie