Niemann-Pick type C

Symptomen van de ziekte van Niemann-Pick type C ^{1, 2, 3, 4, 6, 8}

Klinische presentatie

NPC presenteert zich met een grote variëteit van viscerale, neurologische en psychiatrische symptomen die in verschillende combinaties kunnen optreden. De leeftijd van ziekte-aanvang kan variëren van perinataal tot ver in de volwassenheid. De neurologische verschijnselen worden in de meeste gevallen voorafgegaan door systemische symptomen (zoals bijvoorbeeld een persistente neonatale icterus of geïsoleerde spleno- of hepatosplenomegalie).

De laatste jaren is duidelijk geworden dat ook interstitiële longziekte onderdeel kan uitmaken van het ziektebeeld van NPC, met in veel gevallen recidiverende pneumonitis als eerste presentatie daarvan.

Er kunnen jaren of soms zelfs tientallen jaren liggen tussen de aanvang van de systemische symptomen en het verschijnen van de eerste neurologische symptomen.

Perinatale ziektepresentatie (0 – 2 maanden)

In de perinatale periode kan NP-C zich presenteren met hydrops foetalis, foetale ascites of neonatale icterus. Ook infiltratie van de longen door schuimcellen kan een eerste ziektepresentatie zijn, geïsoleerd of in combinatie met neonatale leverziekte (lever en milt zijn altijd vergroot bij kinderen met symptomatische leverziekte). Veel van deze patiëntjes overlijden in dit stadium.

Van de baby’s die de perinatale verschijnselen van NP-C overleven, zijn sommige hypotonisch en vertraagd in hun psychomotorische ontwikkeling. Ook zijn er kinderen bij wie de systemische symptomen spontaan verdwijnen en zich pas jaren later neurologische verschijnselen ontwikkelen.

Vroeg-infantiele ziektepresentatie (2 maanden – 2 jaar)

In deze leeftijdscategorie kan de eerste ziektepresentatie een geïsoleerde hepatosplenomegalie zijn, die ondanks de vroege ziekte-aanvang ook gedurende een aantal jaren het enige symptoom kan blijven. Er zijn echter ook kinderen die in de loop van de tijd ‘in hun organen’ groeien, waardoor de aanvankelijk aanwezige organomegalie later in de kindertijd niet meer te detecteren is. Afwezigheid van organomegalie betekent dus niet dat de diagnose NPC kan worden uitgesloten.

De ontwikkeling van spierzwakte verloopt minder snel progressief dan bij kinderen met de klassieke, vroeg-infantiele vorm. Cardiomegalie, al dan niet met linkerventrikel outflow obstructie (LVOT), kan aanwezig zijn, maar veelal in minder ernstige mate dan bij de vroeg-infantiele vorm.

Kinderen met deze vorm van de ziekte overlijden veelal vroegtijdig als gevolg van respiratoir falen als zij niet tijdig worden behandeld.

De variant met latere ziekte-aanvang (LOPD – Late Onset Pompe Disease)

In vergelijking met de varianten met een vroege ziekte-aanvang, is de variant van de ziekte van Pompe met een latere presentatie minder snel progressief. De leeftijd waarop deze vorm manifest kan worden varieert van 1 jaar tot ver in de volwassenheid (>50 jaar). Omdat de eerste symptomen van LOPD weinig specifiek zijn, zit er vaak lange tijd tussen het moment van eerste ziektepresentatie en de uiteindelijke diagnose.

In de vroeg-infantiele periode kan NPC zich ook presenteren met ernstige neurologische verschijnselen. Bij deze kinderen is meestal al vanaf de geboorte of de eerste maanden hepatosplenomegalie aanwezig geweest. Vanaf een leeftijd van 8–9 maanden ontwikkelen zich de eerste neurologische symptomen in de vorm van een vertraagde motorische ontwikkeling en hypotonie. Daarop volgt vanaf een leeftijd van 1-2 jaar een progressief verlies van eerder verworven motorische vaardigheden en een minder uitgesproken verlies van cognitieve functies. Daarna treedt spasticiteit op; veel van deze kinderen leren nooit lopen. Vaak is er een intentietremor aanwezig. Beeldvorming van de hersenen laat tekenen van leukodystrofie en cerebrale atrofie zien.

Een zeer typerend symptoom van NPC is supranucleaire verticale blikparese (VSGP). Bij kinderen met een vroeg-infantiele ziektepresentatie is dit verschijnsel over het algemeen nog niet aanwezig bij aanvang van de ziekte. Vaak ontwikkelt VSGP zich dan in een stadium dat de progressieve encefalopathie herkenning hiervan bemoeilijkt.

Kinderen met de vroeg-infantiele vorm worden zelden ouder dan 5 jaar.

Laat-infantiele ziektepresentatie (2 – 6 jaar)

Bij een laat-infantiele ziekte-aanvang is een geïsoleerde hepatosplenomegalie of splenomegalie vaak al enige tijd aanwezig. De eerste neurologische symptomen verschijnen op een leeftijd van 3 – 5 jaar, met loopstoornissen en vaak vallen als gevolg van ataxie. Kataplexie komt relatief vaak voor, soms ook als eerste neurologische symptoom. De motorische stoornissen zijn progressief, en er is een evidente vertraging in de cognitieve ontwikkeling. Met het verergeren van de ataxie ontwikkelen zich ook dysfagie, dysartrie en dementie. In een later stadium ontstaan piramidale verschijnselen en spasticiteit.

Een groot deel van de patiëntjes krijgt op enig moment ook epileptische insulten, partieel of gegeneraliseerd. In sommige gevallen is de epilepsie therapieresistent en sterft het kind als gevolg van status epilepticus of complicaties van epilepsie.

Supranucleaire verticale blikparese is meestal al in een vroeg stadium aanwezig, en soms ook gehoorverlies.

De levensverwachting van kinderen met de laat-infantiele vorm van NP-C is 7 – 12 jaar; als er sprake is van ernstige epilepsie, beperkt dat de levensverwachting echter aanzienlijk.

Juveniele ziektepresentatie (6 – 15 jaar)

De juveniele variant is in de meeste landen de meest voorkomende vorm van NPC. Vaak is een geïsoleerde splenomegalie (zelden hepatosplenomegalie) het eerst presenterende symptoom. Het komt vaak voor dat in de vroege kindertijd weliswaar sprake is geweest van organomegalie, maar dat deze nagenoeg afwezig is op het moment dat de eerste neurologische symptomen zich aandienen.

Supranucleaire verticale blikparese is in nagenoeg alle gevallen aanwezig, vaak als eerste neurologische symptoom, aanvankelijk met slechts een lichte vertraging in de initiatie van verticale saccadische oogbewegingen; in een gevorderd stadium van de ziekte zijn ook de horizontale saccadische oogbewegingen beperkt.

Toenemende klungeligheid, leer- en concentratieproblemen en moeite met schrijven zijn vaak de eerste opvallende symptomen in deze leeftijdscategorie. Soms lijken de verschijnselen op dyspraxie. Na verloop van tijd wordt het kind steeds onhandiger, en de leerstoornissen nemen toe. Er ontstaat ataxie, die zowel langzaam als snel progressief kan zijn. Andere veelvoorkomende verschijnselen zijn (lach-geïnduceerde) kataplexie, al dan niet in combinatie met narcolepsie, en dystonie. De motorische stoornissen worden ernstig; de mate van cognitieve regressie varieert.

Er ontwikkelt zich progressieve dysartrie en parallel daaraan dysfagie die uiteindelijk orale voedselinname onmogelijk maakt. In een later stadium ontwikkelen zich piramidale verschijnselen en spasticiteit. Ongeveer de helft van de patiënten krijgt epileptische insulten, die wisselend kunnen zijn qua ernst en aard.

De levensverwachting van patiënten met de juveniele vorm van NPC is variabel; sommige patiënten bereiken een leeftijd boven de 30 jaar.

Adolescente/adulte ziektepresentatie (>15 jaar)

De adolescente en adulte vormen van NPC dienen zich vaak aan tussen het 15e en 30e levensjaar; dit kan echter ook later zijn, in sommige gevallen zelfs op 50-jarige leeftijd of ouder. De eerste verschijnselen zijn vaak zoals die bij de juveniele vorm, maar in veel gevallen zijn een sluipenderwijs verlies van cognitieve functies en/of psychiatrische stoornissen (o.a. depressiviteit, schizofrenie) de eerste ziektepresentatie. Psychiatrische stoornissen kunnen acuut ontstaan of langzaam progressief, en al enige jaren aanwezig zijn voordat motorische en cognitieve stoornissen zich ontwikkelen. Het verlies van cognitieve functies kan variëren van een lichte beperking in executieve functies tot ernstige dementie.

Supranucleaire verticale blikparese is meestal (in ongeveer 75% van de gevallen) aanwezig, en ook retrocochleair gehoorverlies wordt frequent gezien. Organomegalie is daarentegen minder vaak aanwezig, en epilepsie is zeldzaam bij deze vorm.

Bij sommige patiënten ontwikkelen zich ernstige ataxie, dystonie en dysartrie met variabele cognitieve dysfunctie; bij andere domineren psychiatrische stoornissen en dementie. Bewegingsstoornissen (zoals dystonie, parkinsonisme, chorea) komen bij deze vorm van NP-C vaker voor dan in de juveniele vorm. Het latere ziektebeloop is vergelijkbaar met dat van de juveniele vorm.

Fig. 1 Schematische weergave van de klinische aspecten van NPC. [Bron: Vanier MT. Niemann-Pick diseases. Handb Clin Neurol. 2013;113:1717-21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23622394]

Symptomen op een rij

Algemeen

• hydrops foetalis

Neurologisch

• gedragsstoornissen
• psychomotore retardatie/regressie
• ontwikkelingsachterstand
• vertraagde spraak-taalontwikkeling
• mentale retardatie/regressie
• motorische stoornissen
• ataxie
• extrapiramidale verschijnselen
• myoclonus
• parkinsonisme
• dysartrie
• epileptische insulten
• cerebrale atrofie
• encefalopathie
• dementie

Musculoskeletaal

• hypotonie
• dystonie
• tremor
• kataplexie
• spasticiteit

Gastro-intestinaal

• dysfagie
• hepatomegalie
• splenomegalie
• ascites

Oculair

• oculomotorische apraxie
• verticale blikparese

KNO

• gehoorverlies

Respiratoir

• respiratoire infecties
• respiratoire insufficiëntie