Pompe

Symptomen van de ziekte van Pompe ^{3, 5, 6, 23}

Klinische presentatie

Het klinische spectrum van de ziekte van Pompe strekt zich uit van een snel progressieve, snel fatale vroeg-infantiele vorm met hypertrofische cardiomyopathie en myopathie van de skeletspieren tot mildere vormen met een latere ziekte-aanvang (tot op volwassen leeftijd), die gekenmerkt worden door progressieve myopathie, veelal zonder significante cardiomyopathie.

De ernst van de klinische presentatie, het type weefsel wat aangedaan is en de leeftijd van ziekte-aanvang correleren over het algemeen met de specifieke genmutatie en de mate van overgebleven enzymactiviteit.

De niet-klassieke infantiele vorm en de vormen met een latere ziekte-aanvang resulteren in immobiliteit en, indien onbehandeld, voortijdig overlijden als gevolg van respiratoir falen.

De klassieke, vroeg-infantiele variant (IOPD - Infantile Onset Pompe Disease)

De klassieke, vroeg-infantiele variant van de ziekte van Pompe is de snelst progressieve vorm. Baby’s met deze variant ontwikkelen in de eerste maanden na de geboorte ernstige hypotonie (waarbij het kind slap is, de zogeheten ‘floppy baby’), spierzwakte, cardiomegalie en hypertrofische cardiomyopathie. Toenemende verzwakking van de ademhalingsspieren in combinatie met cardiomegalie leidt veelal tot een verminderde ventilatoire capaciteit en recidiverende luchtweginfecties. Andere specifieke kenmerken van deze variant van de ziekte zijn macroglossie, lichte hepatomegalie, dysfagie en een significant vertraagde motorische ontwikkeling. Onbehandeld overlijden de meeste patiëntjes in hun eerste levensjaar als gevolg van cardiorespiratoir falen.

De niet-klassieke, infantiele variant

Deze vorm van de ziekte presenteert zich veelal in de eerste levensjaren met een vertraagde motorische ontwikkeling en/of spierzwakte. Pseudohypertrofie van de kuitspieren en de aanwezigheid van een gowerssymptoom kunnen doen denken aan Duchenne spierdystrofie.

De ontwikkeling van spierzwakte verloopt minder snel progressief dan bij kinderen met de klassieke, vroeg-infantiele vorm. Cardiomegalie, al dan niet met linkerventrikel outflow obstructie (LVOT), kan aanwezig zijn, maar veelal in minder ernstige mate dan bij de vroeg-infantiele vorm.

Kinderen met deze vorm van de ziekte overlijden veelal vroegtijdig als gevolg van respiratoir falen als zij niet tijdig worden behandeld.

De variant met latere ziekte-aanvang (LOPD – Late Onset Pompe Disease)

In vergelijking met de varianten met een vroege ziekte-aanvang, is de variant van de ziekte van Pompe met een latere presentatie minder snel progressief. De leeftijd waarop deze vorm manifest kan worden varieert van 1 jaar tot ver in de volwassenheid (>50 jaar). Omdat de eerste symptomen van LOPD weinig specifiek zijn, zit er vaak lange tijd tussen het moment van eerste ziektepresentatie en de uiteindelijke diagnose.

De klinische presentatie van de varianten met een latere ziekte-aanvang vertoont veel gelijkenis met die van vele andere neuromusculaire aandoeningen, vooral met die van limb-girdle spierdystrofie (LGMD). De axiale spierzwakte is bij de ziekte van Pompe over het algemeen echter ernstiger dan bij andere aandoeningen met limb-girdle spierzwakte. Een ander kenmerkend verschijnsel van LOPD is dat de ademhalingsproblemen vaak voorafgaand aan spierzwakte in de ledematen ontstaan en niet ná verlies van mobiliteit, zoals bij andere neuromusculaire aandoeningen het geval is.

Symptomen per orgaansysteem ^{8, 23}

Limb-girdle spierzwakte

Limb-girdle spierzwakte is vaak het eerst presenterende symptoom van de variant met latere ziekte-aanvang. Veelal zijn de eerste klachten problemen met lopen en rennen, sporten, traplopen of opstaan uit een stoel. Er lijken echter verschillen in eerste ziektepresentatie te bestaan tussen kinderen en volwassenen; deze hebben betrekking op de verdeling van spierzwakte (bij kinderen zijn de flexoren van de nek ernstiger aangedaan dan bij volwassenen) en het optreden van specifieke symptomen als bulbaire spierzwakte of blefaroptose.

Ademhalingsproblemen ^{6, 7, 23}

Als vroege presentatie van LOPD kunnen ook (slaapgerelateerde) ademhalingsproblemen optreden, zoals bijvoorbeeld centrale, obstructieve en gemengde apneu en/of hypoventilatie. De bij de respiratoire symptomen betrokken spieren zijn die van de bovenste luchtwegen, de inspiratoire spieren en het diafragma.

In de loop van het ziekteproces kunnen de episodes van hypoventilatie gedurende de slaap langduriger worden en kan ernstige hypoxie en onderdrukking van de respiratoire impuls ontstaan. Dit resulteert in een constante nocturnale en diurnale hypoventilatie, rechts-ventriculaire overbelasting en acute cardiopulmonale insufficiëntie.

Cardiovasculaire afwijkingen ^{9, 18}

Hypertrofische cardiomyopathie wordt over het algemeen beschouwd als een specifiek bij de klassieke infantiele vorm van de ziekte van Pompe behorend verschijnsel. Er zijn echter aanwijzingen dat cardiomyopathie ook bij kinderen met de niet-klassieke infantiele vorm van de ziekte van Pompe voorkomt.

Patiënten met de niet-klassieke vorm van de ziekte van Pompe blijken in veel gevallen een verhoogde stijfheid van de aorta en een verhoogde bloeddruk te hebben.

Cerebrovasculaire afwijkingen ^{13, 17}

Een recente studie heeft uitgewezen dat ook afwijkingen van de cerebrale arteriën deel kunnen uitmaken van het fenotype van de latere vormen van de ziekte van Pompe, evenals lacunaire encefalopathie (de laatste zou van hypoxische/ischemische oorsprong kunnen zijn). Cerebrovasculaire afwijkingen kunnen leiden tot levensbedreigende situaties, zoals subarachnoïdale bloedingen of compressie van de hersenstam.

Neurologische afwijkingen ²³

Er zijn aanwijzingen dat de ziekte van Pompe gepaard kan gaan met dunnevezelneuropathie. Als gevolg hiervan ontstaan klachten als pijnlijke paresthesieën in de ledematen, spierkrampen, orthostase, gastro-intestinale en seksuele dysfunctie.

Skelet- en botafwijkingen ^{11, 23}

Veel Pompe-patiënten ontwikkelen scoliose, en bij kinderen met een lange overleving van de infantiele vorm is een hoge incidentie van femur- en vertebrale fracturen en osteopenie gerapporteerd. Naar het botmetabolisme bij patiënten met latere ziekte-aanvang is nog weinig onderzoek gedaan.

Fig. 2 Scoliose [Bron: https://www.scoliose.nl/wat-is-scoliose]

Oogafwijkingen ^{14, 15}

Onder met enzymvervangende therapie behandelde kinderen, in het bijzonder die met de klassieke infantiele vorm, bestaat een hoge prevalentie van myopie, astigmatisme en blefaroptose.

Gehoorverlies ²⁵

Gehoorverlies (cochleair, perceptief of gemengd) blijkt relatief vaak voor te komen bij Pompe-patiënten.

Problemen met urinewegen en maagdarmkanaal ^{12, 16, 25}

Bij zowel patiënten met de infantiele variant als die met een latere ziekte-aanvang komen relatief vaak problemen met de lage urinewegen (LUTS) en urine-incontinentie voor. De pathofysiologie hiervan is niet bekend; verondersteld wordt dat dit ofwel een gevolg is van glycogeenstapeling in de gladde spieren van de blaas, ofwel een gevolg van betrokkenheid van het autonome zenuwstelsel en de perifere zenuwen die de lage urinewegen innerveren. Ook constipatie en andere gastro-intestinale symptomen komen relatief vaak voor.

Symptomen op een rij

Musculoskeletaal

• macroglossie
• progressieve proximale spierzwakte
• myopathie
• hypotonie
• scoliose
• kyfose

Neurologisch

• ontwikkelingsachterstand (motorisch)
• neuropathie
• hyporeflexie
• encefalopathie

Respiratoir

• respiratoire infecties
• ventilatoire insufficiëntie
• dyspneu
• apneu

Cardiovasculiar

• cardiomegalie
• cardiomyopathie
• hypertrofische cardiomyopathie
• ventriculaire hypertrofie
• Wolff-Parkinson-Whitesyndroom

Cerebrovasculair

• vasculopathie (aneurysma)

Gastro-intestinaal

• hepatomegalie (licht)
• diarree (+ constipatie)
• dysfagie

KNO

• gehoorverlies

Oculair

• ptosis
• myopie
• astigmatisme

Urogenitaal

• klachten m.b.t. de lage urinewegen (LUTS)
• urine-incontinentie

Hematologisch

• verhoogde CK-waarden (+AST/LDH)