ASMD (de ziekte van Niemann-Pick type A, B en A/B)

Wat is ASMD (Niemann-Pick type A, B en A/B) ^{1, 2, 4, 7, 9}

ASMD is een autosomaal recessief erfelijke stofwisselingsziekte die behoort tot de groep lysosomale stapelingsziekten.

ASMD type A

Type A is een snel progressieve, neurodegeneratieve variant van de ziekte. Kinderen met ASMD type A ontwikkelen in de eerste 6 maanden na de geboorte, na een aanvankelijk schijnbaar normale ontwikkeling, hepatosplenomegalie en hypotonie. De ontwikkeling stagneert, en vervolgens treedt een snel progressieve psychomotorische regressie in. De levensverwachting van patiënten met deze variant is 1.5-3 jaar, in de meeste gevallen overlijden zij als gevolg van een pulmonale infectie en respiratoir falen.

ASMD type B

ASMD type B is minder snel progressief dan type A. De eerste symptomen verschijnen bij de meeste patiënten in de eerste levensjaren. Er zijn echter gevallen bekend waarbij de eerste symptomen pas na het 50e levensjaar ontstonden.

Patiënten met type B hebben in de meeste gevallen minder of geen neurologische verschijnselen. Hepatosplenomegalie is wel aanwezig en kan gepaard gaan met leverfalen. Vaak zijn er ook pulmonale verschijnselen en een verminderde longfunctie. Sommige patiënten met deze variant van de ziekte ontwikkelen levensbedreigende complicaties, zoals lever- en/of respiratoir falen.

De snelheid van ziekteprogressie en de levensverwachting van patienten met ASMD type B is uiterst variabel; veel van deze patiënten blijven tot ver in de volwassenheid in leven.

Mengvormen van type A en type B

Hoewel type B te boek staat als een niet-neurologische variant van de ziekte, ontwikkelen sommige patiënten met type B een ziektebeeld dat ligt tussen dat van type A en type B, met neurologische symptomen als lichte mentale retardatie, leerachterstand, ataxie, extrapiramidale verschijnselen en/of psychiatrische stoornissen. Bij deze patiënten zijn ook de systemische verschijnselen over het algemeen ernstiger.

Deze mengvormen illustreren de variabiliteit in ziektepresentatie van type A en B en vormen de aanleiding om beide varianten onder te brengen onder één noemer (ASMD).

De oorzaak van de ASMD type A en B ^{5, 6, 7, 8}

Type A en type B worden beide veroorzaakt door mutaties in het SMPD1-gen¹ (sfingomyeline fosfodiësterase-1), dat codeert voor het enzym zure-sfingomyelinase. Dit enzym zet in de lysosomen de lipide sfingomyeline om in fosfocholine en ceramide. De mutaties in het SMPD1-gen resulteren in een totale of partiële deficiëntie van zure-sfingomyelinase en daardoor, accumulatie van sfingomyeline in de lysosomen in diverse organen en weefsels in het lichaam. Als gevolg van interacties tussen sfyngomyeline en cholesterol ontstaan secundair aan de accumulatie van sfingomyeline ook afwijkingen in het cholesterolmetabolisme, wat bij type A en B leidt tot dyslipidemie (bijv. verhoogd totaal- en LDL-cholesterol, verlaagd HDL-cholesterol).

Het mechanisme van ASMD type A en B ^{1, 5, 7, 8, 9}

De zure-sfingomyelinasedeficiëntie als gevolg van een defect in het SMPD1 gen leidt primair tot lysosomale stapeling van sfingomyeline (een ceramide fosfocholine). Sfingomyeline is een belangrijke component van de celmembranen, en een van de belangrijkste fosfolipiden van de myelineschede.

De orgaansystemen die primair zijn aangedaan bij alle patiënten met een zure-sfingomyelinase deficiëntie zijn de milt, de lever en de longen. In deze weefsels en in de pulmonale luchtwegen zijn met lipiden gevulde schuimcellen waarneembaar.

Stapeling van sfingomyeline en de gevolgen daarvan

In de lever van zowel type A- als type-B-patiënten zijn schuimcellen aanwezig, wat kan leiden tot fibrose en zelfs cirrose. Stapeling van sfingomyeline in pulmonale macrofagen resulteert in interstitiële longziekte, met frequente luchtweginfecties en in veel gevallen respiratoir falen tot gevolg. Daarnaast vindt progressieve afzetting van sfingomyeline plaats in het centraal zenuwstelsel, wat resulteert in vooral de voor type A kenmerkende neurodegeneratieve pathologie.

Bij type A- en B-patiënten zijn ook in het beenmerg schuimcellen waarneembaar. Veel patiënten hebben bot- en gewrichtspijn, en vermoedelijk is ook de incidentie van fracturen verhoogd. In steeds meer publicaties wordt het belang beschreven van sfingolipiden, en in het bijzonder sfingomyeline/ceramide, voor een normale kraakbeen- en bothomeostase. Stapeling van deze lipiden in bot, kraakbeen en beenmerg zou mogelijk kunnen bijdragen tot de ossale pathologie van ASMD type A en B.

Afwijkende hematologische en plasmalipidenwaarden

Als gevolg van de cellulaire afwijkingen in de lever en de milt presenteren patiënten met ASMD type A en B zich vaak met afwijkende hematologische en plasmalipidenwaarden. Vaak is er sprake van lage trombocytenaantallen en/of een combinatie van een zeer laag HDL-cholesterol, een hoog LDL-cholesterol en hoge triglyceridenwaarden. Wat de consequenties van deze lipidenafwijkingen zijn voor het cardiovasculaire systeem is niet geheel bekend, hoewel er bij sommige patiënten sprake is van vroege cardiale calcificaties en cardiovasculaire pathologie.

Fig. 1 Schuimcellen in beenmerg.